结构解析案例：Cascarinoid A

巴豆属的许多植物，发现于世界的热带和亚热带地区，已用于传统中药。从这些植物中分离出研究并命名的一些化合物多来源下面几类：二萜、多酚和生物碱等等。C.cascarilloides，一种南亚的灌木，已知含有巴豆黄酮二萜的植物。高等人从中分离出了一种新的生物碱，Cascarinoid A (1)。他们综合光谱，单晶X-ray，ECD的数据定出的平面结构如下所示：

1

Cascarinoid A (1)，一种无色晶体，HRESIMS, m/z 462.2285，分子式是

C28H31NO5缺氢指数14。IR光谱显示结构中存在羟基(3431cm⁻¹)，酮羰基(3431cm⁻¹)，和氨基(1653cm⁻¹) 官能团。

来自(1)的1D和2DNMR数据如表1所示。值得注意的是，在(1)中只有关键的¹H -¹³C HMBC相关性。

表1. NMR谱图数据

将化合物1的分子式和表格化的光谱数据输入到ACD/SES软件中。图1为软件生成的分子连接（MCD）图。

图1. 分子连接图（MCD）

MCD概况。28个C中只有六个有下标“ob，强制”或“fb，禁止”，表明该C与杂原子相连的情况。3个浅蓝色季C(C67.3,C130.4和C134.6))杂化形态不确定(sp3或sp2,但非sp)。剩下多数的C没有ob/fb标志是因为有N原子存在的原因，在这种情况下，就不能确定C的标志。

起先，我们对MCD图没有作人为修改，生成结构的过程中预测了C的化学移位，并用化学位移对生成的结构作了一定的筛选。结果如下：k=612→5→4, t_g = 1h16m。相对较长的结构生成时间可能是因为MCD图中原子的属性不确定以及HMBC信号的缺失。

图2为生成的结构表单，C谱图化学位移偏差倒序排列。

图2. 排序后的结构列表

我们发现ACD/SE三种C谱偏差常用排序法下平均偏差最小的结构均一致，且于文中作者使用X-ray单晶定出的结构Cascarinoid A一致。

结构以及自动预测¹³C化学位移如下：

这个案例还可以用来考察MCD图中添加额外的约束条件对生成的结构列表造成的影响。

可以考虑添加下面的一些额外的信息：

1. C原子相连的H谱谱峰信息（表1的M栏），可以通过编辑原子信息（"Edit Atom Properties"）添加到MCD图中。

2. 化学位移170.7ppm处的C与一个杂原子（O或N）可以考虑加标。相应的MCD图修改如下。
   

   

3. 化学位移170.7ppm处的C可以考虑为羰基，相应的MCD图修改如下。

   

不同约束条件的组合生成结构结果总结在表2中

表2. 不同约束条件的组合生成结构结果

我们发现组合2添加H的谱峰信息可以减少一半的结构生成时间。组合3添加C 170.7 "ob"标志跟组合2的情况相似，但是组合4如果同时添加C的"ob"和H的谱峰信息，生成结构的时间减少到9.5min。我们所添加的约束信息都没有风险因为C与O或N相连(=C-O,C=O,C=N,=C-N) 都是可以的。但如果我们把C 170.7标记为羰基（IR谱图中表明存在两个羰基，其中一个C 210.2已经被软件识别为ob）生成结构的时间减少到2min（组合5)。另外如果再考虑添加谱峰信息（组合6）生成结构的时间减少到1min。

这个小调查演示了用户添加的额外约束条件对结构生成结果造成的显著影响。用户应该意识到他得对所作的假定造成的结果负责任。因此，为了安全起见，建议添加的额外信息必须是高可信度的信息。

References:

1. X.-H. Gao, Y.-S. Xu, Y.-Y. Fan, L.-S. Gan, J.-P. Zuo, J-M. Yue. (2018). Cascarinoids A−C, a Class of Diterpenoid Alkaloids with Unpredicted Conformations from Croton cascarilloides. Org. Lett., 20 (1): 228–231, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03592

2. M. E. Elyashberg, A. J. Williams, Computer-based Structure Elucidation from Spectral Data. The Art of Solving Problems, Springer, Heidelberg, 2015.

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