天然产物甘草 Cyclooctenone A 的结构修正

来源：微信公众号「凯美科」分类：结构修正与验证案例发布：2022-10-18

甘草作为一种传统中药，已有一千多年的历史。Zhao等人^[1]从中分离出一种新型的对称环辛酮类化合物cyclooctenone A，并阐明了其结构(1)。

该化合物之所以引起人们的注意，不仅是因为作者提出的双桥头烯烃结构(不符合Bredt规则)，而且还因为有叔丁基结构的存在。虽然双桥头烯烃的结构是已有报道的，但很少有生物合成得到叔丁基结构的先例。为了验证这一化合物结构，我们将文献^[1]报道的核磁数据和化学结构输入到ACD/ structure Elucidator (ACD/SE)软件中，并根据文献^[1]中的NMR数据把¹³C化学位移归属到对应的碳原子。然后，使用ACD/SE的三种核磁预测算法(增量法, HOSE算法和神经网络算法)进行¹³C化学位移预测。结果如图1所示。

图1. 结构1的13C化学位移预测结果

ACD/SE分别基于HOSE算法，神经网络算法和增量法进行了¹³C化学位移预测，平均偏差分别表示为d_A、d_N和d_I。

从图1中我们发现，相对于那些通常为正确结构计算的值，该平均化学位移偏差(d_A、d_N和d_I)是在可接受的范围。但是，基于HOSE算法观察到的最大偏差(max_d_A)是8.01 ppm，这比通常要高一些。为了探索是否存在其他更合理的结构，我们把从文献^[1]获得的¹H, ¹³C, HSQC和HMBC等核磁数据(如表1所示)输入到ACD/SE软件中。

ACD/SE软件通过表1的核磁数据，自动创建一个分子连接图(MCD)，如图2所示。

图2.cyclooctenone A的分子连接图(MCD)

碳原子的杂化状态通过不同的颜色标记:sp2—紫色，sp3—蓝色，非sp (sp2或sp3)—浅蓝色。标签“ob”和“fb”分别表示：必须为与杂原子相邻是的(ob)或禁止相邻的(fb)碳原子。HMBC的相关性用绿色箭头标记。

ACD/SE软件在HMBC数据中没有检测到矛盾的地方，因此，我们让软件执行严格的结构生成。结果，软件在一秒内产生了4个结构。我们对这些结构进行¹³C化学位移预测并按照d_A偏差的递增顺序进行排序后，得到如下结果:

图3.排序后输出文件的结构

我们可以看到，文献^[1]报道的cyclooctenone A结构被软件排序在第二位。结构#3和# 4计算的偏差非常大，因此，我们可以很自信地将其排除，不作考虑。然后，我们通过ACD/SE软件进一步计算结构#1和#2的DP4概率，证实了结构#1更合理(如图4)。

图4. 结构#1和#2计算的DP4概率

根据我们之前报道的方法^[3]，基于DU8+的DFT方法对结构#1进行¹³C化学位移预测，预测结果表明，结构#1的RMSD = 0.85 ppm，这有力证明了该结构合理性。

我们对13C化学位移进行了归属后，cyclooctenone A的修正结构如下所示:

这个例子表明，如果作者^[1]使用CASE软件来解析cyclooctenone A的结构，就不会推导出错误的结构1。

参考文献：

S. Zhao, Y. Zhao, Z. Xiang. (2021). A novel symmetrical cyclooctenone from Radix Glycyrrhizae. Nat. Prod. Res., 35, 88-91.
M. Elyashberg, I. M. Novitskiy, R. W Bates, A. G. Kutateladze, C. M. Williams. (2022). Reassignment of Improbable Natural Products Identified through Chemical Principle Screening. European J. Org. Chem. e202200572, https://doi.org/10.1002/ejoc.202200572 (open access)
A.V. Buevich, M. E. Elyashberg. (2008). Towards unbiased and more versatile NMR-based structure elucidation: A powerful combination of CASE algorithms and DFT calculations. Magn. Reson. Chem., 56, 493–504. DOI: 10.1002/mrc.4645