案例摘要：Genentech 在药物早期发现阶段每年积累数千个化合物的 LC-MS/MS 与 NMR 数据。为让这些数据真正产生价值，Genentech 与 ACD/Labs 合作构建小分子分析谱图数据库：自动化服务器扫描仪器数据并自动入库，同时从内部注册系统 SMDI 获取结构与项目信息完成关联，使科研人员能够按化学家、时间段、项目编号或结构快速检索历史数据，并进一步应用于纯度判定、Markush 结构归属、代谢位点推断与 NMR 预测库自学习。本文整理自 Genentech 专家 Sarah J. Robinson 在 ACD/Labs 线上研讨会上的讲解。
以下视频为 Sarah J. Robinson 讲解的完整内容，由 ACD/Labs 线上研讨会录制，本站整理转载。
在药物研发的早期发现阶段，科研人员合成系列化合物供项目团队研究。这些分子先经纯化，再进行质控测试，然后注册到小分子化合物管理系统。质控测试使用多种谱学技术（如 LC-MS/MS、1D-NMR、2D-NMR 等），以确保化合物纯度与结构正确。这一流程通常需要快速完成。
Genentech 开展合作有两点核心诉求：一是最大限度利用已有数据，将药物分子尽快推进到后期开发阶段，同时减少化合物的消耗；二是从早期阶段积累的海量数据中挖掘有用信息，为后续研发提供线索。因此，如何准确获取、管理这些数据并从中获得知识，变得尤为重要。
为将分析数据知识化，双方设计的数据流工作流程如下：
由于需要与数据库互动的团队不同，系统在构建时必须兼顾多方意见：
| 角色 | 核心诉求 |
|---|---|
| 合成化学家 | 书写报告时并不需要全部细节信息，例如 NMR 的多重峰分析结果不必全部展示 |
| 负责数据库的分析化学家 | 自动数据处理至关重要——系统应能自动完成校正、峰识别与峰面积计算等操作，提供准确结果并提升效率 |
| 下游分析化学家 | 后期开发阶段需要与分子特定部分高度相关的 Markush 结构表达方式，例如在代谢物研究中，将额外的氧原子标注在分子的特定片段上，而非指定某个确定结构 |
数据库用户界面提供了多种数据查看方式与定制能力：
按业务流程定制的脚本与搜索功能对科研人员尤为关键。下图左侧显示：化学家可用自己的姓名加特定时间段，检索该期间注册的所有分子与分析数据；右上对话框支持录入 G 编号与 SMID 编号快速取数；右下则展示了结构解析人员可把特定数据推送到 NMR 预测数据库中。
数据库集成的谱图处理软件（Spectrus Processor）界面支持：
在集成的 ChemSketch 画图界面中，可以指定数据库进行化合物结构检索或子结构检索，从而获取与该分子相关的全部信息、查看原始分析数据。在排重或与他人共享项目信息时，按结构或化合物类别检索对下游研发同事十分有用。
Genentech 对不同纯度的化合物设有不同标准，以决定其是否可注册、能否进入生物活性测试或动物实验，因此查阅化合物纯度表与相关报告非常重要，并可查看以 PDF 格式存储的各类分析技术报告，必要时回溯原始数据进行再处理。
通常情况下化学家合成的目标结构是正确的，但仍存在例外。使用定制的结构验证脚本，可根据化学家给出的确定片段生成若干同分异构体，对全部候选结构基于谱学实验结果逐一评分，以此判断是否存在更贴合实验数据的潜在结构。
下图是一份 LC-MS/MS 报告，包含组分纯度表、全部色谱图，以及在六种不同碰撞能量下采集的 MS/MS 数据——高碰撞能量可提供更丰富的结构信息，这些均作为相关知识保存入库。
下游科研人员可用 MS/MS 数据检索该数据库，并以镜像方式显示结果：上方为待检索谱图，下方为库中命中谱图。通过比对差异，即可判断化合物结构发生变化的位置。
在本案例中，经谱图比对可判断该化合物的某个环上多了一个甲基，且这一甲基应位于图中标示的五元环上。此时可在数据库中使用 Markush 结构进行结构归属：对 DMPK 部门而言，用 Markush 结构表述完全可接受，而不必过度归属成某个确定结构。
Genentech 科研人员最认可的关联报告的功能之一是：能够按所需格式与内容生成分析报告，以满足专利申请与论文发表的要求。
Genentech 也非常重视 ACD 在化学位移预测方面的价值。尽管预测仍存在一定误差，但经验表明：一旦将某一类化合物中的一个成员加入预测数据库，系统在预测同类别其他化合物时表现会明显更好。以下图甲基化结构为例，ACD 原先的预测值与实验值存在差异，但在把同类化合物 G′0068 加入预测库之后，对左侧甲基化合物的预测结果几乎完全准确。
解析注释后的数据是预测数据库的宝贵资源，对所有部门都有价值。所有合成化合物均采集 6 个碰撞能量下的 LC-MS/MS 数据；NMR 部分统一采用 NUS 采样采集 1H、COSY 与 HSQC 谱图，每个化合物采集时间约 15 分钟。谱图采集与数据自动处理分析均在夜间完成，包括自动执行谱图验证，以找出与实验数据最匹配的化合物结构。
目前仅有两种情形需要人工审核：一是自动验证时软件发现存在更优结构；二是对内部谱图预测数据库进行机器学习训练时。
Genentech 的愿景是：无论项目的新老成员，都能通过简单易用的界面方便地获取所需数据，回答研发中的问题，从而大幅缩短结构解析的时间；同时在项目由早期发现阶段转入后期开发阶段时，项目中的全部杂质信息与特性信息能随项目一并移交，使接手的人能够继承早期阶段积累的知识。
在 MS-MS 方向，市面上虽有不少自动解析程序，但部分算法给出的分子离子峰与碎片离子峰结果并不完全可靠。为此 Genentech 正与 ACD/Labs 合作：收集经 NMR 确认结构的化合物在六个不同碰撞能量下的 MS-MS 谱图，供机器学习算法学习，以期提升未来新化合物 MS-MS 谱图的解析准确度。
文中提及数据库的数据库端产品为 Spectrus Enterprise DB；其只读客户端为 Spectrus Processor，读写客户端为各类 Workbook，相关能力现已演进至基于 Web 的 Spectrus JS 平台。文中原有的自动化平台为 Automation Server，新一代低代码自动化平台为 Spectrus Conduit。
