一款简单易用的衍生物库设计工具：Structure Designer

整理自凯美科公众号原文发布 2020-04-30技术解读衍生物库设计

在先导化合物结构优化阶段，药物化学家往往会基于先导物的骨架结构进行衍生化，以期获得活性更高、药代性质更理想或者毒性更低的化合物。相对于人为经验设计衍生物的方法，计算机辅助药物设计也许提供更快速的药物发现途径。现有的药物虚拟筛选手段，如分子对接、QSAR预测模型、药效团等，都是可以对含有大批量结构的化合物库进行快速筛选的，那么如何建立一个衍生物库用于虚拟筛选呢？

本文介绍一款操作简便的衍生物库设计工具 Structure Designer。它集成于成药性预测软件 Percepta 中，可基于片段库对先导化合物结构进行衍生物库的设计。

01　基本操作流程

• Structure Designer的基本操作流程如下：
• 1、先导化合物的结构导入
• 2、片段取代位点的选取
• 3、片段库的性质范围选择
• 4、衍生物库的生成
• 5、衍生物库的筛选

02　导入化合物结构

在Percepta的Drug Profiler界面中，用户可通过不同途径导入化合物结构，如在chemdraw上画好结构，直接复制黏贴到软件中；或者从外部导入mol、cdx、sk2等格式文件。导入结构后，软件自动计算该化合物的成药性性质，包括理化性质、ADME及毒性相关性质。

下图所示为导入一个组胺H3受体拮抗剂的先导化合物结构(IC50 达到2.4nmol/L−1, 但hERG 抑制活性较强), hERG的预测结果与实际吻合。

03　片段取代位点的选取

接下来，我们切换到Structure Designer的操作界面，开始对该先导化合物结构进行衍生物设计：

如上图所示，您可通过鼠标来自由选择您所希望替换的位点，点击Mark subsituent按钮后，选择上的片段软件会用颜色高亮标注。该例子中，我们选择的是左边芳香环的片段作为示范。当然，您也可以同时选择多个位点，如下图所示：

04　片段库的性质范围选择

如上图所示，点击Mark subsituent按钮后，右方会出现Subsituent的设置面板，在这里您可选择片段库文件(软件默认提供含1.6万个药物分子片段的库)，设置片段结构所需满足的条件，如脂溶性范围、氢键供体、受体个数范围、分子量范围、pKa范围、相似度大小等。具体该如何设置，应该结合该先导化合物的构效关系研究信息，或者以该先导化合物与靶标蛋白口袋的结合模式作为参考。

在左边的Properties面板上，您可设置最终产生的化合物的性质范围，如LogP、pKa、氢键供体、受体个数范围、分子量范围等。另外，在下方的界面，您可针对需要优化的性质参数进行权重设置，如该例子中，我们选择了hERG抑制性质，选择后，Properties的参数设置条会通过红绿颜色显示各个参数的不同范围对最终性质的影响。

05　衍生物库的生成

当您对结构片段性质范围、最终化合物的性质范围都设置好后，点击 Generate Structure 按钮即可生成衍生物结构，如下图示，我们产生了5410个衍生物：

06　衍生物库的筛选

对于得到的批量衍生物结构，您可直接导出sdf格式，然后通过其他虚拟活性筛选方法进行评价，如分子对接、QSAR预测模型等。如果您希望对该批化合物进行理化性质、成药性筛选，那么可以直接在该软件界面上直接进行。针对该案例，我们希望找到hERG毒性比较小的候选化合物结构，因此，我们针对该性质进行批量预测筛选。

承接上一步，在上方的菜单栏选择Calculate--Properties或者Categorties，进行预测参数选择，预测结果如下：

如上图所示，软件对5410个化合物产生hERG毒性的可能性(ki<10uM probability)进行了预测，该数值0-1之间，数值越小，表示产生毒性的可能性越小；并且还给出了可靠系数评分(RI值)，该数值0-1之间，数值越大，表示预测准确性越高。因此我们可综合这两个数值进行挑选，为了更直观地查看该批化合物的性质分布，我们可以通过散点图的形式进行数据可视化，如下图所示：

在散点图中，横坐标设置为RI值，纵坐标设置为probability，因此我们可以很快的发现有两个五元杂环取代的化合物比较满足我们的要求，可考虑进一步的合成、测试。

实际上，我们查阅了相关报道文献，已经有类似的五元杂环取代化合物做hERG的抑制测试实验，其抑制性质是有所降低的。

07　自建片段库的操作

以上例子，我们通过软件自带的1.6万片段库，从先导化合物出发进行了衍生物库的生成。Structure Designer软件还允许用户基于逆合成反应规则进行自建片段库。下面我们通过一个简单的例子演示：

首先，我们从ChEMBL网站获得61个具有抗病毒活性的化合物结构，将sdf文件导入到软件里，如下图示：

导入结构后，点击菜单栏上方的Fragmentate按钮，选择下方的Retro-synthetic后即开始运行，如下图。

最终产生了202个带有连接位点信息的片段，并计算了相应的理化性质，如下图：

软件将自动保存该片段库，下次进行片段库设置的时候即可作为可选文件使用。

08　结语

从先导化合物结构出发，基于片段库进行衍生物设计，从而再进行虚拟筛选，这是药物设计中常用的策略。而Structure Designer软件为从事药物化学、药物设计领域的研究者提供了一个简单易用的平台，并且结合Percepta的理化性质、ADME/Tox性质预测模块，可快速地进行成药性评价、筛选。在实际应用中，用户还需结合其他的手段，对活性、成药性、合成可行性等方面进行综合筛选。

参考文献

[1] Gao ZL, Hurst WJ, Czechtizky W, et al. Identification and profiling of 3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid [2-methyl-4-((2S,3'S)-2-methyl-[1,3']bipyrrolidinyl-1' yl)phenyl]amide as histamine H3 receptor antagonist for the treatmentof depression [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23: 6269−6273.