Structure Design Engine：10¹⁶ 量级虚拟类似物的实时枚举与筛选
先导化合物优化项目的核心目标在于，在保留靶标活性的同时，获得具备优良 ADME 性质 且无安全性隐患的结构类似物。近年来，ACD/Labs 开发的 Structure Design Engine (SDE)，旨在通过生成位于期望理化性质空间区域内的虚拟类似物库，助力此类项目的推进。SDE 集成于 Percepta 平台，将先导化合物的虚拟类似物生成、理化性质及 ADME/Tox 预测与排序功能相耦合，实现依据特定项目目标结构的智能筛选。本文介绍新一代 SDE，其核心突破在于支持用户自定义取代基性质空间的广泛枚举，并可同时处理最多四个取代 基位置。得益于多重优化算法，系统复杂度从 O(n4) 显著降至约 O(n²)（n 为取代基数量）。内置数据库为每个取代基位置提供超过 10⁴ 个构建块，使应用可在数秒内探索高达 10¹⁶ 量级 的虚拟类似物。此外，科研人员能够交互式操作虚拟化合物库，从而显著提升了发现具备最优性质组合的新型化合物的潜力。
引言
01 计算机辅助先导化合物优化工作流
新一代 Structure Design Engine (SDE) 在算法层面已进行全面重构，但用户界面保持了直观熟悉的交互体验，便于现有用户快速上手，也对新用户友好（见图 1）。
3. 为每个修饰位点选择取代基数据库（内置、内部定制或使用 Percepta 制备）；
4. 使用独立过滤器限制各取代基与初始结构的差异程度；
5. 完成后，生成包含新类似物的电子表格。
构成 SDE 核心的内部算法关键点，将在下文配合"计算机辅助先导化合物优化设计"流程进行阐述。
02 关键技术要点
03 项目化学空间控制
Percepta 提供多种工具（如逆合成分析、结构搜索-替换、片段生成），可从内部化合物库或任意可用试剂目录中生成具有代表性的可合成构建块集合，并支持灵活的取代基过滤。在图 2 的示例中，所有四个修饰位点均通过肽键连接，相应构建块数据库经过整理，仅包含酰基或胺类取代基。
图 2 · 带有四个标记修饰位点的先导化合物示例及对应独立取代基过滤器
04 取代基性质控制
默认情况下，软件不对单个取代基的性质施加限制。即使考虑多个修饰位点，在整体分子性质（如 logP）被限定的情况下，单个取代基仍可能引入较大变化，因为其余取代基的贡献总和会部分抵消该变化。该方法旨在确保虚拟类似物库具有最大结构多样性。
图 3. 新一代 Structure Design Engine 所采用的“不预先限制单个取代基性质”策略示意图
05 基于项目目标的筛选
在未对单个取代基设置任何先验限制的情况下，需对所有可能组合进行评估。Percepta 支持最多 4 个取代基位置同时变化，因此初始任务复杂度为 O(n4)（以 4 个位置为例），且该复杂度适用于每个考察的性质维度。
06 复杂度从 O(n⁶) 降至约 O(n²)：10¹⁶ 量级虚拟枚举的实时响应
若标准内置数据库中任一位置含 16,000 个取代基，总组合数可达约 6.6×10¹⁶。唯有通过先进优化技术将复杂度降至约 O(n²)，并结合 Web 服务器环境下的并行计算能力，才能实现对任意规模虚拟库的理化空间区域的完整探索——这正是新一代 Structure Design Engine 的独特优势。
总结
该方法有效规避了因组合规模巨大而遗漏潜在类似物的问题，从而显著拓宽了候选类似物的化学多样性，并提高了发现具备最优 ADME/Tox 性质组合 的新分子的可能性。最关键的是，上述优势并未以大幅增加处理时间为代价——使用 Structure Designer 的整个过程仍能保持实时响应的交互体验。
本文内容整理自凯美科公众号文章，原文中的推广信息与联系方式已去除。如需了解相关模块与 Structure Designer 的更多信息，欢迎联系我们。