亲脂性评价：logP 与 logD 的区别与应用
亲脂性（lipophilicity）是指化合物在非极性脂质介质和水相介质之间的分配趋势，是决定药物其他性质的一个重要因素。渗透、吸收、分布、血浆蛋白结合、代谢、消除和毒性等许多影响 ADME/Tox 的性质都与亲脂性相关。logP 和 logD 都是反映分子亲脂性的参数——但两者适用对象不同，用错参数可能得出完全相反的结论。
01 LogP 的定义
分配系数（Partition coefficient）—P，定义了化合物在两种互不相容的溶剂中的分配比率，最常用的溶剂体系是正辛醇/水。
分配系数 P 是中性化合物的亲脂性描述符。对于可电离的化合物，是指在化合物的所有分子均以单一形式存在的 pH 条件下，其在一种有机相（例如辛醇）和一种水相（例如缓冲液）中的分配系数。
LogP = 1 时，表明化合物在有机相和水相中的分配比 = 10:1。
我们以有机小分子——甲胺举例：
02 LogD 的定义
对于可电离的化合物，在任意给定的 pH 值下，该化合物可以以不同的电离形式存在于每个相中。
分布系数（Distribution coefficient）—D 是描述可电离化合物亲脂性的合适描述符，因为它是对所有化合物形式在辛醇/水体系中 pH 依赖的差异溶解度的量度。
某一特定的 pH（x）下，化合物部分以离子形式存在，部分以中性分子形式存在；此 pH 下的化合物在有机相（例如辛醇）和水相（例如缓冲液）中分配系数的对数即为 logD。
因此，在提出 logD 时，必须指定一个 pH 值。
20 世纪 80 年代和 90 年代，很少有软件公司能准确预测分布系数 logD，因此使用分配系数 logP 进行亲脂性判断变得广泛。即使在今天，logD 的采用也并不普遍。为解决亲脂性问题，许多公司部署了基于 logP 的计算警报——这可能导致对可电离化合物的错误结论。
03 logP 和 logD 在药物研发中的应用
在药物研发中，化合物的亲脂性与其在体内的渗透性相关。口服化合物在胃肠道中可能遇到的 pH 环境是变化的（胃 1.4–2.1、空肠 4.4–6.6、回肠 6.8–8.6、结肠 5–8），因此根据不同 pH 精准计算 logD 非常有必要。
实例：同一化合物，两个参数，相反结论
我们以化合物 5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-基丙基)吡啶为例，详细说明分别基于 logP 和 logD 进行亲脂性判断的区别。
该化合物的吡啶环和哌啶环具有不同的 pKa，因此在不同的 pH 值下具有不同的质子化形态：
从离子形态分布图可以看出，该化合物在生理 pH（1–8）范围内几乎不存在中性形式（灰色表示中性形式）：
通过 ACD/Labs 软件计算该化合物的 logP 为 2.66 ± 0.28，表面上看这个化合物脂溶性很好：
如果仅靠 logP 作为依据，得出的结论是该化合物脂溶性理想、渗透性也应该较好。然而事实并非如此——再看计算的 logD 值：
logD 值反映出该化合物在生理环境下脂溶性非常低，pH 小于 12 的环境下脂溶性都不理想。由此可推断，该化合物在体内的细胞膜渗透率是很差的。这一结论与 logP 推断的结论完全相反。
以上是药物研发中区分 logP 和 logD 的例子，但在其他研究领域同样适用。例如在环境化学中，研究受不同土壤或酸雨影响的化学物质行为时，化合物不同电离形式的存在与 pH 相关，因此同样应重视 logD 的考量。
04 总结
- logP 和 logD 都是反映分子亲脂性的描述符，但 logP 适合中性分子的亲脂性表征
- logP 可以作为比较总体趋势的参考，但使用时应谨慎
- 对于因 pH 而具有不同电荷状态的分子，更适合使用考虑了 pH 变化的 logD 来描述其亲脂性
参考文献
- Sanjivanjit K. Bhal. Lipophilicity Descriptors: Understanding When to Use LogP & LogD. Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, ON, Canada. www.acdlabs.com
- Dressman, Amidon, Reppas, and Shah, Pharm. Res., 1998, 15, 11.
- LogD 产品技术说明, www.acdlabs.com/logd/, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, 2019.
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